Il trattamento dell’Alzheimer potrebbe aver compiuto un grande balzo in avanti. Un team di ricercatori del Cleveland Clinic Lerner Research Institute, negli Stati Uniti, ha infatti scoperto che l’inibizione dell’enzima beta-secretasi porta alla completa regressione delle placche amiloidi nel cervello dei topi.

Il gruppo di ricerca, coordinato da Riqiang Yan, si occupa dell’enzima fin dalla sua scoperta, avvenuta nel 1999; da allora gli studi sulla patologia connessa sono proceduti molto rapidamente. Sono già state tentate varie terapie per ridurre gli effetti dell’Alzheimer, ma questa è la prima volta che si registra un effetto così significativo.

Il morbo di Alzheimer, attualmente, è considerato la principale causa di demenza senile nel mondo, e provoca milioni di vittime all’anno. Nella maggior parte dei casi si manifesta dopo i 65 anni, e progredisce in un arco di tempo che varia dai tre ai nove anni. Le persone affette perdono progressivamente i ricordi, le capacità linguistiche e motorie, fino a rimanere completamente paralizzate. Questa condizione debilita il fisico, per cui di solito la morte avviene a causa di un’infezione, come una polmonite.

I sintomi della patologia sono dovuti essenzialmente ad un accumulo di placche amiloidi nel cervello: le cellule nervose producono naturalmente una proteina detta beta amiloide, che ha una funzione fondamentale nello sviluppo dei neuroni.

Alcuni fattori genetici e ambientali, tuttavia, possono alterare la produzione della suddetta proteina, generando invece dei prioni. Questi prioni sono proteine beta amiloidi difettose, che si accumulano nello spazio cerebrale e impediscono ai neuroni di nutrirsi e funzionare. Poco a poco, piccoli gruppi di prioni si compattano in placche amiloidi sempre più grandi, e un numero crescente di cellule nervose muore per soffocamento.

L’enzima beta secretasi, anche detto BACE1, ha un ruolo cruciale nel processo: il suo compito è produrre nuove proteine beta amilasi, “ritagliandole” dal precursore APP.

Per le ricerche, il team di Riqiang Yan si è servito di topi geneticamente modificati. Per prima cosa è stata creata una generazione di topi che, con l’avanzare dell’età, perdeva progressivamente BACE1; l’enzima è molto importante per lo sviluppo neurologico durante la crescita, ma sembra che la sua perdita in età avanzata non dia particolari problemi, almeno nelle cavie.

Contemporaneamente, sono stati fatti nascere altri topi predisposti all’Alzheimer, che sviluppavano la malattia intorno all’età di 75 giorni.

I topi con deficienza enzimatica e quelli con l’Alzheimer sono stati fatti accoppiare, ed è stata studiata la prole. La nuova generazione di roditori aveva ereditato sia la predisposizione all’Alzheimer che la progressiva riduzione di BACE1; come previsto, anche loro hanno cominciato

a sviluppare placche amiloidi dopo settantacinque giorni. Tuttavia, mano a mano che la produzione di enzima è diminuita, anche le placche si sono ridotte. Dopo dieci mesi, tutti gli accumuli di prioni nel cervello sono spariti; il processo ha portato anche ad un parziale recupero delle capacità di apprendimento e di memoria.

Normalmente i topi, così come l’uomo e gli altri mammiferi, producono una minima quantità di proteine beta amilasi difettose; queste vengono smaltite da specifici sistemi regolatori, che ne impediscono l’accumulo. L’Alzheimer si manifesta solo quando i prioni sono prodotti in quantità tali da superare la capacità di smaltimento del corpo. Eliminando del tutto la produzione di beta amilasi, le molecole regolatrici hanno potuto demolire l’eccesso senza più impedimenti.

Lo studio della Cleveland Clinic, per ora, è stato condotto su base genetica, ma si presume che possa dare gli stessi risultati con l’ausilio di farmaci: la teoria è che, somministrando inibitori di BACE1 a malati di Alzheimer, questi potrebbero guarire e riacquistare, in parte o del tutto, le loro funzioni cognitive.

Il trattamento, però, necessita di ulteriori ricerche prima di poter essere applicato all’uomo; BACE1 ha molte funzioni, non solo nel cervello: ha un ruolo cruciale, per esempio, anche nella regolazione del movimento dei muscoli. Topi nati con una delezione del gene di BACE1 hanno mostrato squilibri nella neurogenesi, comportamenti anomali e difetti muscolari.

Si teme quindi che bloccando BACE1 in un individuo adulto possano verificarsi problemi simili; al momento non sono stati evidenziati tali effetti collaterali nelle cavie, ma è stato osservato che la mancanza di enzima impedisce un recupero ottimale delle funzioni cognitive. Si ipotizza, inoltre, che l’assenza di BACE1 alteri i normali meccanismi di trasmissione sinaptica.

I prossimi studi dei ricercatori si concentreranno su come ridurre al massimo gli effetti indesiderati di un eventuale trattamento farmacologico, per garantire un trattamento efficace e non tossico per il paziente.


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